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田州土官岑猛反，兩廣總督姚鏌討誅之。已而猛黨盧蘇、王受復叛，上命王守仁為兩廣總督討平之。上之初年，用張敬孚、桂萼等，邪媚弄權。敬孚，即張璁改名也。及以夏言為大學士，忠誠為國。未幾罷夏言，以嚴嵩為大學士，竊弄威權，內外官員有所建白，必先白嵩，嵩許諾，後奏聞。於是副封苞苴，輻輳其戶。御史葉經劾嵩；嵩激上殺之。嵩子世蕃，復專權納賄，上微聞之，復起用夏言，位在嵩上，嵩甚恨之。會都御史曾銑夜搗北敵巢，勝之，銑因議復河套，夏言主之，適北敵入寇大掠，仇鸞訐銑開釁。嚴嵩論曾銑開邊啟釁，夏言和同附會法司會議，銑以失陷城池律、夏言以交通律，俱論斬。妻子流三千里，天下冤之。仇鸞重賂嚴世蕃，得為宣大總兵。北敵俺答入犯宣府，由薊州入古北口，轉掠懷柔、順義，遂逼通州，復自北河東渡，直薄京師，大掠金帛子女而還。仇鸞詐稱敗亂，驅之出境，委罪于兵部尚書丁汝夔而殺之。越二年，俺答覆寇大同及薊州，徐階奏鸞通敵誤國，全家斬于市，籍沒其家。倭寇浙江，倭即日本國，其所統有五畿、七道、三島，為郡五百七十有三，皆依水附嶼而居，名雖為郡，實不過中國一村鎮而已。鄞人宋素卿初奔日本；教之寇掠中國。時有徽人汪直，以事亡命走海上，倭愛服之。倭勇而戇，不甚別生死，每戰，輒赤體提三尺刀舞而前，善以少擊眾，無能捍者。其魁則皆浙閩人，奸Y擄掠，裸婦女而飲酒，百姓大受其害。工部侍郎趙文華，請禱海神以殺賊，遂遣如浙，陵轢官吏，搜括財物，公私苦之。總督張經大敗倭寇于嘉興，殺獲幾盡。趙文華以其不附己，反先奏劾其玩寇殃民而殺之。倭寇掠浙江、江南、閩廣、山東無已時，後賴總兵戚繼光、俞大猷等力戰，盡殲之於福建之平海衛，倭寇乃平。
時大學士嚴嵩，與子太常卿後為工部侍郎世蕃、仆嚴年、客羅龍文、牛信，及門下趙文華、鄢懋卿、萬采等，招權納賄，中傷善類，顛倒是非。厲汝進、徐學詩、王宗茂，楊繼盛、沈煉、吳時來、張翀、董傳策等，前後上疏，極言其奸，或謫、或死、或戍。於是縉紳皆畏嵩，不敢言。閣臣呂本亦跗之，專權者二十餘年。上頗疑之，漸近徐階。御史鄒應龍疏劾嚴世蕃交通賄賂諸不法事，及嚴嵩植黨蔽賢，溺愛惡子。上覽之心動，命嚴嵩致仕，而下世蕃于獄，以鄢懋卿等屬法司，惟趙文華前以忤嵩去職，不在其內。嚴世蕃坐貶戍雷州，及其爪牙羅龍文、嚴年等，俱遠戍。世蕃等俱不至戍所，竟歸家，鳩工大治宮室。
推官郭諫臣以公事過嵩裡，具揭于御史林潤。潤上疏言：「臣巡視上江，備訪江洋盜賊，多入逃軍羅龍文家，龍文卜築深山，乘軒衣蟒，陰有不臣之心，惟嚴世蕃為主。近者假治第為名，聚眾至四千人，道路洶洶，或謂變且不測。」疏上，即命林潤逮捕。潤捕嚴世蕃、羅龍文等至京，下法司訊狀，徐階略問，不待其服，即具疏以聞，言事已勘實，其交通倭寇，潛謀叛逆，具有顯證，乞正典刑。上從之，命斬世蕃、龍文于市，籍其家。
金銀珍寶充斥，幾與天府捋。萬采、鄢懋卿並充軍，嚴嵩寄食人家而死。上自即位以來，好道術。會宮中黑眚見，方土陶仲文治之有驗，上尊寵之，累官至禮部尚書，封恭誠伯。及仲文死，復寵用方士王金、陶仿、劉文彬、申世文、高守中、陶世恩等。晚年齋居西苑，專意元修。然不廢政事，批決無停晷，故不至廢弛。又好言祥瑞，惡聞死亡字。戶部主事海瑞，羅上過失，上疏極諫。上大怒，命逮系瑞于鎮撫獄。上以服方士藥，漸漸火發，十二月，疾甚，自西苑還乾清官，遂崩。上英明苛察，嚴以馭吏，寬以治民，足稱令主。然用嚴嵩，殺忠諫，好道教，寵方士，不無少損焉。在位四十五年，壽六十歲。
大學士徐階等宣遺詔，請上第三子裕王載厔即位，是為穆宗莊皇帝，改元隆慶。立妃陳氏為皇后，追錄先朝忠諫諸臣楊繼盛、沈煉等，並復職贈蔭諭祭，復海瑞官。追贈王守仁為新建侯，謚文成。諸方士伏誅。以張居正為大學士，徐階致仕，以高拱為內閣大學士。北敵俺答孫把漢那吉者，酋婦所鍾愛也，因小忿，率其仆阿力哥等來降，總督王崇古納之。邊吏大嘩，以為不可，崇古不聽，以聞于朝，廷臣喧然，以為不可，御史葉夢熊爭之尤力。上曰：「慕義來降，宜加獎勵。」以把漢那吉為指揮使，阿力哥為五千戶，備賜衣一襲。俺答妻恐中國殺其孫，日夜怨俺答，俺答亦自悔，遂擁眾十萬壓境，崇古令人諭以國恩，縣邀其縛叛人示信。俺答夫婦感且愧曰：「漢乃肯全吾孫，吾且嚙臂盟，世世服屬，何有于叛人？」遂定盟，通貢市馬，執趙全等來獻，崇古遣那吉歸。詔封俺答為順義王，以功進王崇古為兵部尚書，世襲錦衣千戶。五月，上不豫，既而大漸，召閣臣高拱、張居正、高儀至乾清官，受顧命。翌日上崩。在位六年，壽三十六歲。上寬仁大度，勤儉愛民，留心邊事，處置咸宜，足稱令主。及崩，太子翊鈞即位，年方十歲，是為神宗顯皇帝。以明年為萬曆元年。
