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十五年，賊勢滋蔓，由汴以南陷鄧、許、嵩、洛。察罕帖木兒兵日益盛，轉戰而北，遂戍虎牢，以遏賊鋒。賊乃北渡盟津，焚掠至覃懷，河北震動。察罕帖木兒進戰，大敗之，餘黨柵河洲，殲之無遺類，河北遂定。朝廷奇其功，除中書刑部侍郎，階中議大夫。苗軍以滎陽叛，察罕帖木兒夜襲之，虜其眾幾盡，乃結營屯中牟。已而淮右賊眾三十萬掠汴以西，來搗中牟營。察罕帖木兒結陳待之，以死生利害諭士卒。士卒賈勇決死戰，無不一當百。會大風揚沙，自率猛士鼓噪從中起，奮擊賊中堅，賊勢遂披靡不能支，棄旗鼓遁走，追殺十餘里，斬首無算。軍聲益大振。
十六年，升中書兵部尚書，階嘉議大夫。繼而賊西陷陝州，斷殽、函，勢欲趨秦、晉。知樞密院事答失八都魯方節制河南軍，調察罕帖木兒與李思齊往攻之。察罕帖木兒即鼓行而西，夜拔殽陵，立柵交口。陝為城，阻山帶河，險且固，而賊轉南山粟給食以堅守，攻之猝不可拔。察罕帖木兒乃焚馬矢營中，如炊煙狀，以疑賊，而夜提兵拔靈寶城。守既備，賊始覺，不敢動，即渡河陷平陸，掠安邑，蹂晉南鄙。察罕帖木兒追襲之，蹙之以鐵騎。賊回扼下陽津，赴水死者甚眾。相持數月，賊勢窮，皆遁潰。以功加中奉大夫、僉河北行樞密院事。
十七年，賊尋出襄樊，陷商州，攻武關，官軍敗走，遂直趨長安，至灞上，分道掠同、華諸州，三輔震恐。陝西省台來告急。察罕帖木兒即領大眾入潼關，長驅而前，與賊遇，戰輒勝，殺獲以億萬計。賊餘黨皆散潰，走南山，入興元。朝廷嘉其復關陝有大功，授資善大夫、陝西行省左丞。未幾，賊出自巴蜀，陷秦、隴，據鞏昌，遂窺鳳翔。察罕帖木兒即先分兵入守鳳翔城，而遣諜者誘賊圍鳳翔。賊果來圍之，厚凡數十重。察罕帖木兒自將鐵騎，晝夜馳二百里往赴。比去城裡所，分軍張左右翼掩擊之。城中軍亦開門鼓噪而出，內外合擊，呼聲動天地。賊大潰，自相踐蹂，斬首數萬級，伏屍百餘里，餘黨皆遁還。關中悉定。
十八年，山東賊分道犯京畿。朝廷征四方兵入衛，詔察罕帖木兒以兵屯涿州。察罕帖木兒即留兵戍清湫、義谷，屯潼關，塞南山口，以備他盜。而自將鋭卒往赴召。而曹、濮賊方分道逾太行，焚上黨，掠晉、冀，陷雲中、雁門、代郡，烽火數千里，復大掠南且還。察罕帖木兒先遣兵伏南山阻隘，而自勒重兵屯聞喜、絳陽。賊果走南山，縱伏兵橫擊之，賊皆棄輜重走山谷，其得南還者無幾。乃分兵屯澤州，塞碗子城，屯上黨，塞吾兒谷，屯并州，塞井陘口，以杜太行諸道。賊屢至，守將數血戰擊卻之，河東悉定。進陝西行省右丞，兼陝西行台侍御史、同知河南行樞密院事。於是天子乃詔察罕帖木兒守禦關陝、晉、冀，撫鎮漢、沔、荊、襄，便宜行閫外事。察罕帖木兒益務練兵訓農，以平定四方為己責。
是年，安豐賊劉福通等陷汴梁，造宮闕，易正朔，號召群盜。巴蜀、荊楚、江淮、齊魯、遼海，西至甘肅，所在兵起，勢相聯結。察罕帖木兒乃北塞太行，南守鞏、洛，而自將中軍軍沔池。會叛將周全棄覃懷，入汴城，合兵攻洛陽。察罕帖木兒下令嚴守備，別以奇兵出宜陽，而自將精騎發新安來援。賊至城下，見堅壁不可犯，退引去，因追至虎牢，塞成皋諸險而還。拜陝西行省平章政事，仍兼同知行樞密院事，便宜行事。
十九年，察罕帖木兒圖復汴梁。五月，以大軍次虎牢。先發遊騎，南道出汴南，略歸、亳、陳、察，北道出汴東，戰船浮于河，水陸並下，略曹南，據黃陵渡。乃大發秦兵，出函關，過虎牢；晉兵出太行，逾黃河，俱會汴城下，首奪其外城。察罕帖木兒自將鐵騎屯杏花營，諸將環城而壘。賊屢出戰，戰輒敗，遂嬰城以守。乃夜伏兵城南，旦日，遣苗軍跳樑者略城而東。賊傾城出追，伏兵鼓噪起，邀擊敗之。又令弱卒立柵外城以餌賊。賊出爭之，弱卒佯走，薄城西，因突鐵騎縱擊，悉擒其眾。賊自是益不敢出。八月，諜知城中計窮，食且盡，乃與諸將閆思孝、李克彞、虎林赤、賽因赤、答忽、脫因不花、呂文、完哲、賀宗哲、安童、張守禮、伯顏、孫翥、姚守德、魏賽因不花、楊履信、關關等議，各分門而攻。至夜，將士鼓勇登城，斬關而入，遂拔之。劉福通奉其偽主從數百騎出東門遁走。獲偽後及賊妻子數萬、偽官五千、符璽印章寶貨無算。全居民二十萬。軍不敢私，市不易肆，不旬日河南悉定。獻捷京師，歡聲動中外，以功拜河南行省平章政事，兼知河南行樞密院事、陝西行台御史中丞，仍便宜行事。詔告天下。
先是，中原亂，江南海漕不復通，京師屢苦饑。至是，河南既定，檄書達江浙，海漕乃復至。察罕帖木兒既定河南，乃以兵分鎮關陝、荊襄、河洛、江淮，而重兵屯太行，營壘旌旗相望數千里。乃日修車船，繕兵甲，務農積穀，訓練士卒，謀大舉以復山東。
先是，山西晉、冀之地皆察罕帖木兒所平定。而答失八都魯之子曰孛羅帖木兒，以兵駐大同，因欲並據晉、冀，遂至兵爭，天子屢下詔和解之，終不聽，事見《本紀》及《答失八都魯傳》中。
二十一年，諜知山東群賊自相攻殺，而濟寧田豐降于賊。六月，察罕帖木兒乃輿疾自陝抵洛，大會諸將，與議師期。發并州軍出井陘，遼、沁軍出邯鄲，澤、潞軍出磁州，懷、衛軍出白馬，及汴、洛軍，水陸俱下，分道併進。而自率鐵騎，建大將旗鼓，渡孟津，逾覃懷，鼓行而東，復冠州、東昌。八月，師至鹽河。遣其子擴廓帖木兒及諸將等，以精卒五萬搗東平。與東平賊兵遇，兩戰皆敗之，斬首萬餘級，直抵其城下。察罕帖木兒以田豐據山東久，軍民服之，乃遣書諭以逆順之理。豐及王士誠皆降。遂復東平、濟寧。時大軍猶未渡，群賊皆聚于濟南，而出兵齊河、禹城以相抗。察罕帖木兒分遣奇兵，取間道出賊後，南略泰安，逼益都，北徇濟陽、章丘，中循瀕海郡邑。乃自將大軍渡河，與賊將戰于分齊，大敗之，進逼濟南城，而齊河、禹城俱來降，南道諸將亦報捷。再敗益都兵于好石橋，東至海濱，郡邑聞風皆送款。攻圍濟南三月，城乃下。詔拜中書平章政事、知河南山東行樞密院事，陝西行台中丞如故。察罕帖木兒遂移兵圍益都，環城列營凡數十，大治攻具，百道併進。賊悉力拒守。復掘重塹，築長圍，遏南洋河以灌城中。仍分守要害，收輯流亡，郡縣戶口再歸職方，號令煥然矣。
二十二年，時山東俱平，獨益都孤城猶未下。六月，田豐、王士誠陰結賊，復圖叛。田豐之降也，察罕帖木兒推誠待之不疑，數獨入其帳中。及豐既謀變，乃請察罕帖木兒行觀營壘。眾以為不可往，察罕帖木兒曰：「吾推心待人，安得人人而防之？」左右請以力士從，又不許，乃從輕騎十有一人行。至王信營，又至豐營，遂為王士誠所刺。訃聞，帝震悼，朝廷公卿及京師四方之人，不問男女老幼，無不慟哭者。
