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仁宗即位，進右諫議大夫。雷允恭擅徙永定陵地，夷簡與魯宗道驗治，允恭誅，以給事中參知政事，因請以祥符天書內之方中。真宗祔廟，太后欲具平生服玩如宮中，以銀罩覆神主。夷簡言：「此未足以報先帝。今天下之政在兩宮，惟太后遠奸邪，獎忠直，輔成聖德，所以報先帝者，宜莫若此也。」故事，郊祠畢，輔臣遷官，夷簡與同列皆辭之，後為例。遷尚書禮部侍郎、修國史，進戶部，拜同中書門下平章事、集賢殿大學士、景靈宮使。玉清昭應宮災，太后泣謂大臣曰：「先帝尊道奉天而為此，今何以稱遺旨哉。」夷簡意其將復營構也，乃推《洪範》災異以諫，太后默然。因奏罷二府兼宮觀使。進吏部，拜昭文館大學士、監修國史，史成，辭進官。
天聖末，加中書侍郎。章懿太后為順容，薨，宮中未治喪，夷簡朝奏事，因曰：「聞有宮嬪亡者。」太后矍然曰：「宰相亦預宮中事邪？」引帝偕起。有頃獨出，曰：「卿何間我母子也？」夷簡曰：「太后他日不欲全劉氏乎？」太后意稍解。有司希太后旨，言歲月葬未利。夷簡請發哀成服，備儀仗葬之。
大內火，百官晨朝，而宮門不開。輔臣請對，帝禦拱辰門，百官拜樓下，夷簡獨不拜。帝使人問其故，曰：「宮庭有變，群臣願一望清光。」帝舉簾見之，乃拜。詔以為修大內使。內成，進尚書右仆射兼門下侍郎，辭仆射，乃兼吏部尚書。
初，荊王子養禁中，既長，夷簡請出之。太后欲留使從帝誦讀，夷簡曰：「上富春秋，所親非儒學之臣，恐無益聖德。」即日命還邸中。太后崩，帝始親政事，夷簡手疏陳八事，曰：正朝綱，塞邪徑，禁貨賂，辨佞壬，絶女謁，疏近習，罷力役，節冗費。其勸帝語甚切。
帝始與夷簡謀，以張耆、夏竦皆太后所任用者也，悉罷之，退告郭皇后。後曰：「夷簡獨不附太后邪？但多機巧、善應變耳。」由是夷簡亦罷為武勝軍節度使、檢校太傅、同中書門下平章事、判陳州。及宣制，夷簡方押班，聞唱名，大駭，不知其故。而夷簡素厚內侍副都知閻文應，因使為中詗，久之，乃知事由皇后也。歲中而夷簡復相。初，劉渙上疏請太后還政，太后怒，使投嶺外，屬太后疾革，夷簡請留之。至是，渙以前疏自言，帝擢渙右正言，顧謂夷簡：「向者樞密院亟欲投渙，賴卿以免。」夷簡謝，因曰：「渙由疏外故敢言，大臣或及此，則太后必疑風旨自陛下，使子母不相安矣。」帝以夷簡為忠。郭後以怒尚美人，批其頰，誤傷帝頸。帝以爪痕示執政大臣，夷簡以前罷相故，遂主廢后議。仁宗疑之，夷簡曰：「光武，漢之明主也，郭後止以怨懟坐廢，況傷陛下頸乎？」夷簡將廢后，先敕有司，無得受台諫章奏。於是御史中丞孔道輔、右司諫范仲淹率台諫詣閣門請對，有旨令台諫詣中書，夷簡乃貶出道輔等，後遂廢。宗室子益眾，為置大宗正糾率，增教授員。加右仆射，封申國公。
王曾與夷簡數爭事，不平，曾斥夷簡納賂市恩。夷簡乞置對，帝問曾，曾語屈，於是二人皆罷。夷簡以鎮安軍節度使、同平章事判許州，徙天雄軍。未幾，以右仆射復入相，踰年，進位司空，辭不拜，徙許國公。時方飭兵備，以判樞密院事，而諫官田況言總判名太重，改兼樞密使。
契丹聚兵幽薊，聲言將入寇，議者請城洛陽。夷簡謂：「契丹畏壯侮怯，遽城洛陽，亡以示威，景德之役，非乘輿濟河，則契丹未易服也。宜建都大名，示將親征以伐其謀。」或曰：「此虛聲爾，不若修洛陽。」夷簡曰：「此子囊城郢計也。使契丹得渡河，雖高城深池，何可恃耶？」乃建北京。
未幾，感風眩，詔拜司空、平章軍國重事，疾稍間，命數日一至中書，裁決可否。夷簡力辭，復降手詔曰：「古謂髭可療疾，今翦以賜卿。」三年春，帝禦延和殿召見，敕乘馬至殿門，命內侍取兀子輿以前。夷簡引避久之，詔給扶毋拜。乃授司徒、監修國史，軍國大事與中書、樞密同議。固請老，以太尉致仕，朝朔望。既薨，帝見群臣，涕下，曰：「安得憂國忘身如夷簡者！」贈太師、中書令，謚文靖。
自仁宗初立，太后臨朝十餘年，天下晏然，夷簡之力為多。其後元昊反，四方久不用兵，師出數敗；契丹乘之，遣使求關南地。頗賴夷簡計畫，選一時名臣報使契丹、經略西夏，二邊以寧。然建募萬勝軍，雜市井小人，浮脆不任戰鬥。用宗室補環衛官，驟增奉賜，又加遺契丹歲繒金二十萬，當時不深計之，其後費大而不可止。郭後廢，孔道輔等伏閣進諫，而夷簡謂伏閣非太平事，且逐道輔。其後范仲淹屢言事，獻《百官圖》論遷除之敝，夷簡指為狂肆，斥于外。時論以此少之。
夷簡當國柄最久，雖數為言者所詆，帝眷倚不衰。然所斥士，旋復收用，亦不終廢。其于天下事，屈伸舒捲，動有操術。後配食仁宗廟，為世名相。始，王旦奇夷簡，謂王曾曰：「君其善交之。」卒與曾並相。後曾家請禦篆墓碑，帝因慘然思夷簡，書「懷忠之碑」四字以賜之。有集二十捲。
子公綽、公弼、公著、公孺。公著自有傳。
公綽字仲裕，蔭補將作監丞、知陳留縣。天聖中，為館閣對讀。召試，直集賢院，辭，改校理，遷太子中允。夷簡罷相，復為直集賢院、同管勾國子監，出知鄭州。嘗問民疾苦，父老曰：「官籍民產，第賦役重輕，至不敢多畜牛，田疇久蕪穢。」公綽為奏之，自是牛不入籍。還判吏部南曹，累遷太常博士、同判太常寺。請復太醫局，及請設令、丞、府史如天官醫師。鈞容直假太常旌纛、羽籥，為優人戲，公綽執不可，遂罷之。糾察在京刑獄。虎翼卒劉慶告變，下吏案驗，乃慶始謀，眾不從，慶反誣眾以邀賞。因言：「京師衛兵百萬，不痛懲之，則眾心搖。」遂斬慶以徇。遷尚書工部員外郎，為史館修撰。
時夷簡雖謝事，猶領國史，公綽辭修撰。夷簡薨，還兵部員外郎，復為修撰。服除，復同判太常寺兼提舉修祭器。公綽以郊廟祭器未完，制度多違禮，請悉更造。故事，薦新諸物，禮官議定乃薦，或後時陳敗。公綽采《月令》諸書，以四時新物及所當薦者，配合為圖。又以歲大、中、小祠凡六十一，禘祫二，祼獻興俯，玉帛尊彞，菁茆醓醢，鐘石歌奏，集為《郊祀總儀》上之。又言：「古者，天地、宗廟、日月、五方、百神之祀，咸有尊罍，五齊三酒，分實其中，加明水、明酒，以達陰陽之氣。今有司徒設尊罍，而酌用一尊，非禮神之意。宜按《周禮》實齊酒，取火於日，取水于月，因天地之潔氣。」又言：「祖宗配郊，當正位，今側鄉之，非所以示尊嚴也。」初，謚諸後，皆系祖宗謚，而真宗五後獨曰「莊」。公綽曰：「婦人從夫之謚，真宗謚章聖，而後曰‘莊’，非禮也，願更為‘章’。」多施行之。
歷知制誥、龍圖閣直學士、集賢殿修撰、知永興軍，改樞密直學士、知秦州。安遠砦、古渭州諸羌來獻地，公綽顧其屬曰：「天下之大，豈利區落尺寸地以為廣邪？」卻之。弓箭手馬多闕，公綽諭諸砦戶為三等，凡十丁為社，至秋成，募出金帛市馬，馬少，則先後給之。祀明堂，遷刑部郎中，召為龍圖閣學士、權知開封府。歲余，願罷府事，進翰林侍讀學士、知審刑院兼判太常寺。
