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時，太監馮保方居中用事，張居正乃結保以自固。首相高拱謀逐馮保，反為馮保所逐。未幾，高儀亦病卒，而居正哀然首輔矣。上早期，出乾清官，見一無須男子，偽作宦者狀，袖有佩刀，趨走惶遽，左右執之。馮保立鞫之。對曰：「我是南兵，名王大臣，自總兵戚繼光所來。」張居正因密語馮保曰：「可藉以除高氏。」因教之言：「高相君怨望，使來行刺，願先首免罪。」群臣俱忿忿不平。及會審，風霾，天晦，雨雹，雜治王大臣，王大臣不能堪，馮保問曰：「誰主使者？」大臣曰：「爾教我言高相公主使。」馮保懼，遂罷審。已而王大臣中毒，啞不能言，遂處斬，自是居正威望日重矣。居正雖內結馮保以，自固，然性深沉，多智數，亦不甚貪財，而能輔上以正。請帝日禦經筵，又進《帝鑒圖說》，進《講章》，進《寶訓》、《實錄》等類，以輔成君德。又信賞必罰，知人善任，賑饑荒，蠲積逋，動合機宜。滅嶺東賊蘭一清。又兩浙兵民亂，命張佳允視師兩浙，遂不動聲色而亂平。于治河，則用潘季馴；于治兵，則用李成梁、戚繼光等，天下大治。而劉台等猶劾其專權。張居正以父喪去位，帝手詔慰留之。吳中行、趙用賢、艾穆、沈思孝、鄒元標等，交章劾居正忘親貪位。居正大怒。上俱杖謫之。居正在喪次，凡閣中事，令吏賫奏，就擬處分，手詔稱元輔，稱太師，稱先生，慰諭甚至。六年五月，帝始冠。三月，立妃王氏為後。十年六月，大學士張居正卒。上震悼輟朝，遣司禮太監張誠監護喪事，賜賻甚厚。兩宮太后及中宮，俱賜金幣。賜祭十六罈，贈上柱國，謚文忠。未幾，廢司禮監馮保南京閒住，馮保每裁抑中貴，毋與朝政，內侍多怨之；又每輔上以正，上亦恨之，故坐貶。
時潞王婚禮，所需珠寶未備，太后以為言，上曰：「辦此不難，年來廷臣無恥，盡獻張、馮二家耳。」於是御史羊可立追論居正罪惡。一時攻之者鋭氣不可解。詔奪張居正封誥贈謚，籍沒其家。家財不甚豐，株連頗多，荊州騷動。其長子敬修不勝刑，自縊死。其弟張居易，次子張嗣修，及張順、張書等，俱發煙瘴地面充軍。刑部尚書潘季馴上言：「居正家產奉旨抄沒，國法已正，眾憤已平。但其八旬老母衣食不周，子孫死亡相繼，殊失罪人不孥之意。」上惻然，乃詔有司保全之。自是大臣無敢實心任事者矣。以申時行、王錫爵入閣辦事，天下亦治。及張位秉政，奸人史錦、王君錫等請開礦。二十四年冬，張位以為天地自然之利可益國，無病民，采之便，於是遣太監張忠往山西，曹金往兩浙，趙欽往陝西，魯坤往河南，一時各遣內官四出開礦。編富民為礦頭，而礦實無銀，勒民間納銀以代稅，違者即破其家。遣內監采木于川、貴、湖廣間，又遣內監開皇店于各處。又命內監採珠于廣州，兼征市舶，又設福建市舶，又命采雲南大理石。諸內監各處肆虐，民不堪命。臨清民變，毆稅使馬堂幾死。稅監陳奉勒居民黃金，拷及婦人，並拘鐘祥知縣鄒堯弼，遠近大震。武昌民變，逐陳奉。奉匿楚府中，從執奉左右六人投之江。有旨降知府、知縣為民。太監孫隆采稅浙江，駐蘇州，激變市人，饑民倡義，殺其委官七人。
撫按詰亂民有葛成者，獨引服，不及其餘，下獄論死。雲南礦務太監楊榮，恣行威福，杖斃數千人。榜掠指揮樊高明等，指揮賀世勛、韓光大倡眾殺榮，焚其署，徒眾輜重皆為灰燼。事聞上，怒不食，曰：「榮不足惜，何紀綱頓廢至此。」於是世勛下獄死，光大戍邊。御史況上進、王立賢，給事中楊應文、包見捷、田大益，刑部侍郎呂坤，禮部侍郎馮琦、郭正域，戶部尚書趙世卿，輔臣朱賡，皆上章極言礦使之為害。勿聽。鳳陽巡撫李三才上疏，言：「礦稅繁興，萬民失業，千里之區，中使四布；加以無賴亡命，附翼虎狼，沿途掘墳，得財方止。奸Y子女，侮官虐民，聖心安乎？不安乎？試觀朝廷有如此政令，天下有如此景象而不亂者哉？」不報。
歷來朝鮮國（即高麗國）與遼東接壤，輿地六千里，饒庶有華風，時國王李日公，湎于酒，而倭酋關白平秀吉、起人奴篡立，以梟雄據六十六州。倭酋，即日本，關白，猶華言宰相也。
平秀吉聞朝鮮馳備，遂攻陷之。李日公奔遼東求救，上以其修貢謹，遣總兵祖承訓率兵渡鴨綠江援之。攻平壤，失利。上復遣宋應昌為經略，李如松為大將，援之，遂敗倭酋于平壤，而明師精鋭亦多喪。會倭酋遣使請朝貢，於是群議急圖休息，遂撤兵還。朝廷以李宗城充正使，楊方亨為副使。封日本平秀吉為王。宗城經行之處，在在索賂，次對馬島，太守義智飾美女更番納行幄中，宗城安之。宗城聞義智妻美，必欲Y之。義智大怒，誑其左右曰：「倭將有變。」宗城懼，遂棄璽書逃回。事聞，下宗城于獄，乃改楊方亨為正使，沈惟敬為副使。倭酋復攻陷朝鮮，上覆命邢玠為經略，楊鎬為經理，以麻貴、劉綎為將軍討之。凡三年，平秀吉死，倭酋陸續遁歸。麻貴、劉綎等分道進兵追擊，破之，擒乎秀、政平、正成等。二十六年，南海遂平。
