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及隋文帝為丞相，素深自結納，帝甚器之，以為汴州刺史。至洛陽，會尉遲迥作亂。滎州刺史宇文冑據武牢應迥，素不得進。帝拜素大將軍，擊冑破之。遷徐州總管，位柱國，封清河郡公，以弟岳為臨貞公。及隋受禪，加上柱國，拜御史大夫。其妻鄭氏性妒悍，素忿之曰：「我若作天子，卿定不堪為皇后。」鄭氏奏之，由是坐免。
上方圖江表。先是，素數進取陳計。未幾，拜信州總管，賜錢百萬、錦千段、馬二百匹遣之。素居永安，造大艦，名曰五牙，上起樓五層，高百餘尺，左右前後置六檣竿，並高百五十尺，容戰士八百人，旗幟加于上。次曰黃龍，置兵百餘人。自余平乘、舴艋等各有差。及大舉攻伐，以素為行軍元帥，引舟師趣三硤。至流頭灘，陳將戚欣以青龍百餘艘屯兵守狼尾灘，以遏軍路。共地險峭，諸將患之。素曰：「負勝在此一舉，若晝日下船，彼則見我，灘流迅激，制不由人，則吾失其便。」乃夜掩之。素親率黃龍十艘，銜枚而下。遣開府王長襲從南岸擊欣別柵。令大將軍劉仁恩趣白沙北岸。比明而至，擊之，欣敗。虜其眾，勞而遣之，秋毫不犯，陳人大悅。素率水軍東下，舟艦被江，旌甲曜日。素坐平乘大船。容貌雄偉，陳人望之，懼曰：「清河公即江神也。」
陳南康內史呂仲肅屯岐亭，正據江峽，于北岸纜岩綴鐵鎖三條，橫截上流，以遏戰船。素與仁恩登陸俱發，先攻其柵；仲肅軍夜潰，素徐去其鎖。仲肅復據荊州之延洲。素遣巴蜒卒數千，乘五牙四艘，以檣竿碎賊十餘艦，遂大破之，仲肅僅以身免。陳主遣其信州刺史顧覺鎮安蜀城，荊州刺史陳紀鎮公安，皆懼而走。巴陵以東，無敢守者。湘州刺史岳陽王陳叔慎請降。素下至漢口，與秦孝王會，乃還。拜荊州總管，進爵郢國公，真食長壽縣千戶；以其子玄感為儀同三司，玄獎為清河郡公；賜物萬段，粟萬石，加之金寶；又賜陳主妹、女妓十四人。素言于上曰：「裡名勝母，曾子不入，逆人王誼前封郢，臣不願與同。」於是改封越國公。尋拜納言，轉內史令。
俄而江南人李稜等為亂，以素為行軍總管討之。帝命平定日，男子悉斬，女婦賞徵人，在陣免者從賤。賊硃莫問自稱南徐州刺史，以盛兵據京口。素舟師入自楊子津，進擊破之。晉陵顧世興自稱太守，與其都督鮑遷等復來拒戰。素逆擊破之，執遷，虜三千餘人。進擊無錫賊帥葉皓，又平之。吳郡沈玄懀、沈傑等以兵圍蘇州，刺史皇甫績頻戰不利，素率眾援之。玄懀勢迫，走投南沙賊帥陸孟孫。素擊孟孫于松江，大破之，禽孟孫、玄懀。黝、歙賊帥沈雪、沈能據柵自固，又攻拔之。
江浙賊高智慧自號東揚州刺史，吳州總管五原公元契鎮會稽，以其兵盛而降之。智慧盡屠其眾，契自殺。智慧有船艦千餘艘，屯據要害，兵甚勁。素擊之，自旦至申，苦戰破之。智慧逃入海。躡之，從餘姚泛海趣永嘉。智慧來拒戰，素擊走，賊帥汪文進自稱天子，據東陽，署其徒蔡道人為司空，守樂安。素進討。悉平之。又破永嘉賊帥沈孝徹。於是步道向天台，指臨海郡。遂捕遺逸，前後百餘戰，智慧遁守閩越。上以素久勞于外，詔令馳傳入朝，加子玄感上開府，賜彩八千段。素以余寇未殄，恐為後患，又自請行。詔以素為元帥，復乘傳至會稽。
先是，泉州人王國慶，南安豪族也，殺刺史劉弘，據州為亂。自以海路艱阻，非北人所習，不設備伍。素泛海奄至，國慶遑遽，棄州走。素分遣諸將，水陸追捕。時南海先有五六百家，居水為亡命，號曰遊艇子；智慧、國慶欲往依之。素乃密令人說國慶，令斬智慧以自效。因慶乃斬智慧于泉州。自余支黨悉降，江南大定。上遣左領軍將軍獨孤陀至浚儀迎勞，比到京師，問者日至。拜素子玄獎儀同，賜黃金四十斤，加銀瓶，實以金錢，縑三千段、馬二百匹、羊三千口、田百頃、宅一區。
代蘇威為尚書右仆射，與高熲專掌朝政。素性疏而辯，高下在心，朝貴之內，頗推高熲，敬牛弘，厚接薛道衡，視蘇威蔑如也。自余朝臣，多被陵轢。其才藝風調，優於高熲。至于推誠體國，處物平當，有宰相識度，不如熲遠矣。
尋令素監營仁壽宮，素遂夷山堙谷，督役嚴急，作者多死，宮側時聞鬼哭。及宮成，上令高熲前視，奏稱頗傷綺麗，大損人丁。帝不悅。素懼，即于北門啟獨孤皇后曰：「帝王法有離宮別館，今天下太平，造一宮何足損費。」後以此理諭上，上乃解。於是賜錢百萬、綿絹三千段。
開皇十八年，突厥達頭可汗犯塞，以素為靈州道行軍總管。出塞討之，賜物二千段、黃金百斤。先是諸將與虜戰，每慮胡騎奔突，皆戎車步騎相參，與鹿角為方陣，騎在內。素曰：「此乃自固之道。」於是悉除舊法，令諸軍為騎陣。達頭聞之，大喜，以為天賜，下馬仰天而拜，率精騎十餘萬至。素奮擊，大破。達頭被重創而遁，眾號哭而去。優詔賜縑二萬匹及萬釘寶帶，加子玄感位大將軍，玄獎、玄縱、積善並上儀同。
素多權略，乘機赴敵，應變無方。然大抵馭戎嚴整，有犯令者，立斬無所寬貸。每將臨寇，輒求人過失而斬之，多者百餘人，少不下數十，流血盈前，言笑自若。及對陣，先令一二百人赴敵，陷陣則已，如不能陷而還，無問多少，悉斬之。又令二百人復進，還如向法。將士股慄，有必死心，由是戰無不勝，稱為名將。素時貴幸，言無不從。其從素征代者，微功必錄。至於他將，雖大功，多為文吏所譴卻。故素雖嚴忍，士亦以此願從。
二十年，晉王廣為靈、朔道行軍元帥，素為長史，王卑躬交素。及為太子，素之謀也。仁壽初，代高熲為尚書左仆射，賜良馬十匹、牝馬二百匹、奴婢百口。其年，以素為行軍元帥，出雲中擊突厥，連破之。突厥走，追至夜及之。將復戰，恐賊越逸，令其騎稍後，於是親將兩騎並降突厥二人與虜並行，不之覺也。侯其頓舍未定，趣後騎掩擊，大破之。自是突厥遠遁，磧南無復虜庭。以功進子玄感位柱國，玄縱為淮南郡公，賞物二萬段。
及獻皇后崩，山陵制度多出於素。上善之，下詔曰：「君為元首，臣則股肱，共理百姓，義同一體。上柱國、尚書左仆射、仁壽宮大監、越國公素，志度恢弘，機鑒明遠，懷佐時之略，包經國之才。王業初基，霸圖肇建，策名委質，受脤出師，禽翦凶魁，克平虢、鄭。頻承廟算，揚旌江表；每稟戎律，長驅塞垣。南指而吳越肅清，北臨而獯獫摧服。自居端揆，參贊機衡，當朝正色，直言無隱。論文則詞藻從橫，語武則權奇間出，既文且武，唯朕所命。任使之處，夙夜無怠。獻皇后奄離六宮，遠日雲及，塋兆安厝，委素經紀。然葬事依禮，唯卜泉石，至如吉凶，不由於此。素義存奉上，情深體國，欲使幽明俱泰，永保無窮。以為陰陽之書，聖人所作，禍福之理，特須審慎。乃遍歷川原，親自占擇，志圖元吉，孜孜不已。遂得神皋福壤，營建山陵。論素此心，事極誠孝，豈與平戎定寇，比其功業，若不加褒賞，何以申茲勸勵。可別封一子義康郡公、邑萬戶，子子孫孫承襲不絶，余如故。」並賜田三十頃、絹萬匹、米萬石；金鉢一，實以金；銀鉢一，實以珠；並綾錦五百段。
