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三年春正月丁酉朔,晉王保為劉曜所逼,遷于桑城。二月辛未,石勒將石季龍寇厭次,平北將軍、冀州刺史邵續擊之,續敗,沒于陣。三月,慕容廆奉送玉璽三紐。閏月,以尚書周顗為尚書仆射。夏四月壬辰,枉矢流于翼軫。五月丙寅,孝懷帝太子詮遇害于平陽,帝三日哭。庚寅,地震。是月,晉王保為其將張春所害。劉曜使陳安攻春,滅之,安因叛曜。石勒將徐龕帥眾來降。六月,大水。丁酉,盜殺西中郎將、護羌校尉、涼州刺史、西平公張寔,寔弟茂嗣,領平西將軍、涼州刺史。秋七月丁亥,詔曰:「先公武王、先考恭王臨君琅邪四十餘年,惠澤加于百姓,遺愛結於人情。朕應天符,創基江表,兆庶宅心,襁負子來。琅邪國人在此者近有千戶,今立為懷德縣,統丹陽郡。昔漢高祖以沛為湯沐邑,光武亦復南頓,優復之科一依漢氏故事。」祖逖部將衛策大破石勒別軍于汴水。加逖為鎮西將軍。八月戊午,尊敬王后虞氏為敬皇后。辛酉,遷神主于太廟。辛未,梁州刺史、安南將軍周訪卒。皇太子釋尊于太學。以湘州刺史甘卓為安南將軍、梁州刺史。九月,徐龕又叛,降于石勒。冬十月丙辰,徐州刺史蔡豹以畏懦伏誅。王敦殺武陵內史向碩。
四年春二月,徐龕又帥眾來降。鮮卑末波奉送皇帝信璽。庚戌,告于太廟,乃受之。癸亥,日鬥。三月,置周易、儀禮、公羊博士。癸酉,以平東將軍曹嶷為安東將軍。夏四月辛亥,帝親覽庶獄。石勒攻厭次,陷之。撫軍將軍、幽州刺史段匹磾沒于勒。五月,旱。庚申,詔曰:「昔漢二祖及魏武皆免良人,武帝時,涼州覆敗,諸為奴婢亦皆復籍,此累代成規也。其免中州良人遭難為揚州諸郡僮客者,以備征役。」秋七月,大水。甲戌,以尚書戴若思為征西將軍、都督司兗豫並冀雍六州諸軍事、司州刺史,鎮合肥;丹陽尹劉隗為鎮北將軍、都督青徐幽平四州諸軍事、青州刺史,鎮淮陰。壬千,以驃騎將軍王導為司空。八月,常山崩。九月壬寅,鎮西將軍、豫州刺史祖逖卒。冬十月壬午,以逖弟侍中約為平西將軍、豫州刺史。十二月,以慕容廆為持節、都督幽平二州東夷諸軍事、平州牧,封遼東郡公。
永昌元年正月乙卯,大赦,改元。戊辰,大將軍王敦舉兵于武昌,以誅劉隗為名,龍驤將軍沈充帥眾應之。三月,徵征西將軍戴若思、鎮北將軍劉隗還衛京都。以司空王導為前鋒大都督,以戴若思為驃騎將軍,丹陽諸郡皆加軍號。加仆射周顗尚書左仆射,領軍王邃尚書右仆射。以太子右衛率周筵行冠軍將軍,統兵三千討沈充。甲午,封皇子昱為琅邪王。劉隗軍于金城,右將軍周札守石頭,帝親被甲徇六師于郊外。遣平南將軍陶侃領江州,安南將軍甘卓領荊州,各帥所統以躡敦後。四月,敦前鋒攻石頭,周札開城門應之,奮威將軍侯禮死之。敦據石頭,戴若思、劉隗帥眾攻之,王導、周顗、郭逸、虞潭等三道出戰,六軍敗績。尚書令刁協奔于江乘,為賊所害。鎮北將軍劉隗奔于石勒。帝遣使謂敦曰:「公若不忘本朝,于此息兵,則天下尚可共安也。如其不然,騰當歸於琅邪,以避賢路。」辛未,大赦。敦乃自為丞相、都督中外諸軍、錄尚書事,封武昌郡公,邑萬戶。丙子,驃騎將軍、秣陵侯戴若思,尚書左仆射、護軍將軍、武城侯周顗為敦所害。敦將沈充陷吳國,魏乂陷湘州,吳國內史張茂,湘州刺史、譙王承並遇害。五月壬申,敦以太保、西陽王羕為太宰,加司空王導尚書令。乙亥,鎮南大將軍甘卓為襄陽太守周慮所害。蜀賊張龍寇巴東,建平太守柳純擊走之。石勒遣騎寇河南。六月,旱。秋七月,王敦自加兗州刺史郗鑒為安北將軍。石勒將石季龍攻陷太山,執守將徐龕。兗州刺史郗鑒自鄒山退守合肥。八月,敦以其見含為衛將軍,自領寧、益二州都督。琅邪太守孫默叛,降于石勒。冬十月,大疫,死者十二三。己丑,都督荊梁二州諸軍事、平南將軍、荊州刺史、武陵侯王暠卒。辛卯,以下邳內史王邃為征北將軍、都督青徐幽平四州諸軍事,鎮淮陰。新昌太守梁碩起兵反。京師大務,黑氣蔽天,日月無光。石勒攻陷襄城、城父,遂圍譙,破祖約別軍,約退據壽春。十一月,以司徒荀組為太尉。己酉,太尉荀組薨。罷司徒,並丞相。閏月己丑,帝崩于內殿,時年四十七,葬建平陵,廟號中宗。