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會值日食告變，編修吳中行，及檢討趙用賢，刑部員外郎艾穆，主事沈思孝等，應詔陳言，均說居正忘親貪位，煬蔽聖聰，因干天變云云。居正得了此信，憤怒的了不得，當下通知馮保，教他入訴神宗，概加廷杖。大宗伯馬自強，急至居正府第，密為營解。居正見了自強，略談數語，便撲的跪下，帶哭帶語道：「公饒我！公饒我！」自強正答禮不迭，忽聞掌院學士王錫爵到來，居正竟踉蹌起身，趨入喪次。
錫爵徑至喪次中，晤見居正，談及吳、趙等上疏，致遭聖怒等事。居正淡淡的答道：「聖怒正不可測哩。」錫爵道：「聖怒亦無非為公。」語尚未訖，居正又跪倒地上，勃然道：「公來正好！快把我首級取去，免致得罪諫官！」一面又舉手作刎頸狀，並道：「你何不取出刀來？快殺我！快快殺我！」好似潑婦撒賴。
錫爵不防到這一着，嚇得倒退倒躲，一溜煙的逃出大門去了。馬自強亦乘勢逃去。隔了數日，吳中行、趙用賢、艾穆、沈思孝四人，同受廷杖。侍講于慎行、田一儁、張伭、趙志皋，修撰習孔教、沈懋學等，具疏營救，俱被馮保擱住。
進士鄒元標，覆上疏力諫，亦坐杖戍。南京御史朱鴻模，遙為諫阻，並斥為民。且詔謫吳、趙、艾、沈四人，吳中行、趙用賢即日出都，同僚相率觀望，無一人敢去送行，只有經筵講官許文穆贈中行玉杯一隻，用賢犀杯一隻，玉杯上鎸着三語道：
斑斑者何？卞生淚。英英者何？藺生氣，追追琢琢永成器。
犀杯上鎸着六語道：
文羊一角，具理沈黝，不惜刻心，寧辭碎首？黃流在中，為君子壽。
古人說得好：「人心未泯，公論難逃」，為了居正奪情，各官受譴等事，都下人士，各抱不平。夤夜裡乘人不備，竟向長安門外，掛起匿名揭帖來。揭帖上面，無非是謗議居正，說他無父無君，跡同莽、操。事為神宗所聞，又頒諭朝堂道：
奸邪小人，藐朕沖年，忌憚元輔，乃借綱常之說，肆為誣論，欲使朕孤立於上，得以任意自恣，茲已薄處，如此後再有黨奸懷邪，必從重懲，不稍寬宥，其各凜遵！
這諭下後，王錫爵、于慎行、田一儁、沈懋學等，先後乞病告歸。既而彗星現東南方，光長竟天，當下考察百官，趙志皋、張袴、習孔教等，又相繼遷謫，算作厭禳星變的計畫，這正是想入非非了。越年，神宗將行大婚禮，令張居正充納采問名副使。給事中李涑，奏稱居正持喪，不宜與聞大婚事，乞改簡大臣。
神宗不允，傳皇太后諭旨，令居正變服從吉，居正遂奉旨照辦。等冊後禮成，方乞歸治葬。神宗召見平台，特賜慰諭道：「朕不能捨去先生，但恐傷先生孝思，不得已暫從所請。惟念國事至重，朕無所依賴，未免懷憂。」居正叩首道：「臣為父治葬，不能不去，只乞皇上大婚以後，應撙節愛養，留心萬幾。」說畢，伏地慟哭。慟哭何為？無非要結人主。神宗亦為之淒然，不禁墮淚道：「先生雖行，國事尚宜留意。
此後倘有建白，不妨密封言事。」居正稱謝而起，進辭兩宮太后，各賜贐金，慰諭有加。
居正歸後，神宗復敕大學士呂調陽等，如遇大事，不得專決，應馳驛至江陵，聽居正處分。既而由春入夏，又有旨徵令還朝。居正以母老為辭，不便冒暑北行，請俟秋涼就道。神宗又遣指揮翟汝敬，馳驛敦促，更令中使護居正母，由水道啟行。
居正乃遵旨登程，所經州縣，守臣多跪謁；就是撫按長吏等，亦越界送迎，身為前驅。及到京師，兩宮又慰勞備至，賞賚有加。居正母至，概照前例。惟呂調陽自慚伴食，託病乞休，起初未蒙俞允，至居正還朝，再疏告歸，乃準令致仕，解組歸田去了。
還算有些氣節。
是時神宗已冊後王氏，伉儷情深，不勞細說。獨李太后以帝已大婚，不必撫視，仍返居慈寧宮，隨召居正入內，與語道：「我不便常視皇帝，先生系國家元輔，親受先帝付託，還希朝夕納誨，毋負顧命！」居正唯唯而退。嗣是居正格外黽勉，所有軍國要政，無不悉心籌畫。內引禮部尚書馬自強，及吏部侍郎申時行，參贊閣務，外任尚書方逢時，總督宣大，總兵李成梁，鎮撫遼東。
方逢時與王崇古齊名，崇古內用，逢時專任邊事，悉協機宜。李成梁驍悍善戰，屢摧塞外巨寇，積功封寧遠伯，內外承平，十年無事。
居正又上肅雝殿箴，勸神宗量入為出，罷節浮費，復盡汰內外冗員，嚴核各省財賦。只神宗年齡搒長，漸備六宮，令司禮監馮保，選內豎三千五百人入宮，充當使令。內有孫海、客用兩奄豎，便佞狡黠，得邀寵幸，嘉靖、隆慶兩朝，非無秕政，而中官不聞橫行，良由裁抑得宜之故。至此又復開端，漸成客、魏之弊。
嘗導神宗夜遊別宮，小衣窄袖，走馬持刀，彷彿似鏢客一般。既而出幸西城，免不得飲酒陶情，逢場作戲。一夕，神宗被酒，命隨侍太監，按歌新聲。曲調未諧，竟惹動神宗怒意，拔出佩劍，欲斫歌豎頭顱，還是孫、客兩人，從旁解勸，方笑語道：「頭可恕，發不可恕。」遂令他脫下頭巾，將發割去，想是從曹操處學來。惟彼割己發，而此割人發，不無異點。這事被馮保聞知，便去稟訴李太后。太后大怒，自着青布袍，撤除簪珥，此是姜後脫簪珥待罪之意。
